La enfermedad de Huntington (HD) es una patología hereditaria y degenerativa, producida por una expansión del triplete CAG (citosina, adenina y guanina) en el primer exón del gen HTT que codifica la proteína huntingtina. Cuando estas expansiones se repiten 36 veces o más, los pacientes sufren neurodegeneración.
Esta enfermedad minoritaria o rara, por su baja prevalencia, se caracteriza por un deterioro progresivo de las habilidades motoras y cognitivas y, en consecuencia, los pacientes que sufren esta patología manifiestan corea (movimientos involuntarios), descoordinación motora, desórdenes psiquiátricos y declive cognitivo.
En la actualidad, no existe ningún tratamiento que frene o cure la enfermedad. La corea apenas se puede tratar con anticoréicos y los problemas psiquiátricos con antidepresivos corrientes.
Sin embargo, un reciente estudio llevado a cabo por el grupo de Investigación de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha revelado el potencial terapéutico de la activación de la enzima proteína quinasa activada por AMP (AMPK), mediante fármacos como la metformina, frente a la enfermedad de Huntington (HD).
Tras observar una mejora de los síntomas de esta enfermedad en modelos animales, el estudio se está intentando trasladar a la clínica mediante la promoción de un ensayo clínico. Dicho ensayo investigará en humanos el papel de la metformina como potencial terapia para tratar la HD, bajo las condiciones de doble ciego y control por placebo.
La metformina es un fármaco antidiabético de administración oral que se utiliza para frenar el exceso de glucosa en la sangre. Por su parte, la AMPK es un complejo enzimático que se activa por caídas de energía en la célula, pero también por señales de alarma producidas por diferentes tipos de estrés, incluyendo la huntingtina mutante. Cuando la AMPK se activa, desencadena otras señales y pone en marcha “rutas de limpieza” de proteínas defectuosas (autofagia y el sistema del proteasoma) que deberían eliminar la huntingtina mutante del ambiente celular.
Es habitual que la huntingtina bloquee estas ‘rutas de limpieza’ en algunos pacientes de la HD y varios modelos animales. Sin embargo, se ha demostrado que activar la AMPK, mediante fármacos, provoca la reactivación de esas rutas y, a su vez, produce una mejora de los síntomas que sufren los modelos animales de la enfermedad de Huntington.
En el artículo “Metformin to treat Huntington disease: A pleiotropic drug against a multi-system disorder” publicado por el grupo se refleja la importancia de la metformina como tratamiento potencial de la HD y la gran utilidad que podría tener la AMPK como diana terapéutica no sólo en esta patología neurodegenerativa, sino también en otras más prevalentes como el Parkinson o el Alzheimer, las cuales presentan características similares a la HD como la agregación de proteínas propensas a colapsar.
Trujillo-Del Río C, Tortajada-Pérez J, Gómez-Escribano AP, Casterá F, Peiró C, Millán JM, Herrero MJ, Vázquez-Manrique RP. Metformin to treat Huntington disease: A pleiotropic drug against a multi-system disorder. Mech Ageing Dev. 2022 Jun;204:111670. doi: 10.1016/j.mad.2022.111670. Epub 2022 Mar 30. PMID: 35367225.
